Orang Portugis pertama yang mencoba mencari jalan baru ke Indonesia adalah Bartolomeus Diaz. Ia meninggalkan Portugis pada tahun 1487. Ia menyusuri pantai barat Afrika hingga tiba di Tanjung Harapan Baik (Cape of Good Hope) di Afrika Selatan, tetapi ia gagal mencapai India. Setelah Bartolomeus Diaz menemukan jalan ke timur di Tanjung Harapan Baik, upaya mencari jalan ke Indonesia diteruskan oleh armada-armada Portugis berikutnya.
Vasco da Gama berangkat pada tahun 1497 dan berhasil melewati Tanjung Harapan Baik. Sewaktu tiba di Pelabuhan Malinda (Afrika Timur), mereka bertemu dengan para pedagang Arab dan India. Namun, jalan ke Asia Tenggara tetap dirahasiakan oleh para pedagang tersebut. Pada tahun 1498, Vasco da Gama tiba di Kalikut (India). Sejak saat itu, perdagangan antara orang Eropa dan India tidak lagi melalui jalur Laut Tengah, tetapi melalui pantai timur Afrika.
Pada tahun 1511, ekspedisi Portugis di bawah pimpinan Afonso de Albuquerque berhasil menaklukkan Malaka. Keberhasilan menaklukkan Malaka membuat Portugis mengendalikan jalur perdagangan rempah-rempah. Pada tahun 1522, de Albuquerque menuju Maluku dan diterima dengan baik oleh raja Ternate. Mereka diperkenankan berdagang dan membangun benteng di Ternate yang kemudian diberi nama Sao Paulo.
Dengan demikian, tiga tokoh penjelajah Samudera dari Portugis yakni Bartolomeus Diaz yang menyusuri pantai Barat Afrika, lalu Vasco da Gama yang menyusuri pantai Timur Afrika hingga ke India, dan terakhir adalah Afonso de Albuquerque yang melanjutkan penjelajagan di Asia Tenggara dari Malaka hingga Maluku.